Tiếp cận bệnh nhân nhiễm độc giáp do Amiodarone

Amiodarone là một thuốc chống loạn nhịp benzofuranic giàu iode, gây rối loạn chức năng tuyến giáp (suy giáp lẫn cường giáp) trong 15-20% trường hợp. Trong đó nhiễm độc giáp do amiodarone (AIT -Amiodarone-Induced Thyrotoxicosis ) vẫn còn là một thách thức trong chẩn đoán lẫn điều trị.

Nhiễm độc giáp do amiodarone (AIT) gồm 2 cơ chế: AIT típ 1 do quá tải iode, AIT típ 2 do viêm phá hủy tuyến giáp. Trong thực tế, có thể gặp dạng hỗn hợp do hai cơ chế. Nếu AIT típ 1 thường xảy ra trên những tuyến giáp có sẵn bất thường, thì típ 2 thường xảy ra trên tuyến giáp hoàn toàn bình thường (hoặc trên phình giáp nhẹ). Việc chẩn đoán nhiễm độc giáp hoàn toàn không khó, nhưng phân loại cơ chế gây nhiễm độc giáp thường gặp nhiều khó khăn. Siêu âm Doppler và xạ hình tuyến giáp có thể giúp ích trong chẩn đoán gián biệt. Trong điều trị AIT típ 1, Thionamide là thuốc đầu tay có thể dùng thêm perchlorate nhằm giảm khả năng hấp thu iode vào tuyến giáp để tăng hiệu quả điều trị. Ngược lại AIT típ 2 lại đáp ứng tốt nhất với glucocorticoid dạng uống. Tốc độ đáp ứng còn tùy thuộc vào thể tích tuyến giáp và mức độ nặng của nhiễm độc giáp. Thể hỗn hợp có lẽ cần phối hợp thionamide, perchlorate và glucocorticoid. Xạ trị không hiệu quả vì khả năng bắt xạ kém. Phẫu thuật tuyến giáp chỉ có tác dụng trong trường hợp đề kháng hoặc thất bại với điều trị nội khoa.

1. Trường hợp lâm sàng

 - Một bệnh nhân nam 66 tuổi, có tiền căn điều trị rung nhĩ 2 năm, được chuyến đến khám vì nhiễm độc giáp. 6 tháng sau cùng đã duy trì được nhịp xoang bằng amiodarone 200mg/ngày kèm chống kết tập tiểu cầu. Tiền căn gia đình và bản thân chưa từng điều trị bệnh lý tuyến giáp trước đó. Tuy nhiên cũng không có thông tin về chức năng và hình ảnh tuyến giáp của bệnh nhân trước điều trị. Cách nhập viện 4 tuần, bệnh nhân than hồi hộp, mất ngủ, dễ xúc động và sụt 3 kg dù ăn uống bình thường và tiêu hơi lỏng.

- Khám lâm sàng rung nhĩ đáp ứng thất nhanh 120l/p, huyết áp 145/55mmHg. Tuyến giáp lớn, chắc, sờ không thấy nhân, không âm thổi. Khám mắt không lồi, cơ vận nhãn hoàn toàn bình thường.

- FT4 65 pg/ml (84 pmol/l; bình thường 7.5–15.5 pg/ml); FT3 9.8 pg/ml (15.2 pmol/l; bình thường 3.5–5.7 pg/ml); TSH < 0.01 mU/L (bình thường 0.4–3.5 mU/L). TgAb (antithyroglobulin), anti TPO, và TR-Ab (anti-TSH receptor antibodies) đều âm tính. Tốc độ lắng máu, CRP, và dòng hồng cầu trong giới hạn bình thường. Iode niệu tăng đáng kể 9100 µg/24giờ;  (bình thường 100–300 µg/24giờ). Không ghi nhận tiền căn sử dụng thuốc cản quang có iode trong thời gian gần đây.

- Siêu âm tuyến giáp phát hiện thể tích tuyến giáp 18ml, lan tỏa không nhân, cấu trúc echo kém âm nhẹ, siêu âm Doppler ghi nhận tuyến giáp hoàn toàn không tăng sinh mạch máu (CFDS bằng 0) và PSV đo được ở động mạch giáp dưới là bình thường (3 cm/giây, bình thường 2–7 cm/giây); độ tập trung Iode đồng vị phóng xạ là 0.7% sau 3 giờ và 0.9% sau 24 giờ.

 

2. Bối cảnh

- Amiodarone là một thuốc chống loạn nhịp benzofuranic giàu iode, gây rối loạn chức năng tuyến giáp trong 15-20% trường hợp. Suy giáp do Amiodarone được báo cáo xảy ra ở những địa phương đủ iode(1), ngược lại cường giáp do amiodarone thường xảy ra ở những vùng thiếu iode(2, 3, 4, 5), và tỉ lệ nam nhiều hơn nữ.

- Hai cơ chế chính gây nhiễm độc giáp do amiodarone: típ 1 là một dạng của cường giáp do quá tải iode, típ 2 do bản thân amiodarone và nồng độ iode cao trong nó sẽ gây viêm phá hủy mô giáp, cả 2 cơ chế có thể xảy ra đồng thời trên một bệnh nhân (thể hỗn hợp). Típ 2 thường gặp hơn típ 1(7), có thể do việc tăng cường đánh giá chức năng tuyến giáp trước khi điều trị, đã giúp loại bớt những trường hợp có sẵn bệnh lý tuyến giáp, giúp giảm tỉ lệ AIT típ 1. Vì trong thực tế, AIT típ 1 thường xảy ra trên những người có sẵn bệnh lý tuyến giáp như bướu giáp nhân, bệnh Graves tiềm ẩn… trong khi đó AIT típ 2 thường xảy ra trên tuyến giáp hoàn toàn bình thường (1).

AIT có thể gặp ở giai đoạn mới điều trị với amiodarone hoặc thậm chí vài tháng sau khi ngưng thuốc(1). Do chuyển hóa của thuốc (chủ yếu là desethylamiodarone) có thời gian bán hủy quá dài (100 ngày) và khả năng dự trữ ở mô, đặc biệt là mô mỡ, nên thời gian đào thải thuốc rất chậm. (9, 10). Tính chất khởi phát của AIT là đột ngột và rầm rộ.

3. Chẩn đoán và đánh giá

- Bệnh nhân trên có triệu chứng lâm sàng nhiễm độc giáp nhẹ và chứng cứ của tình trạng quá tải iode trên cơ địa có tiền căn sử dụng amiodarone và không có bệnh lý tuyến giáp từ trước. Hình ảnh lâm sàng chính của bệnh nhân là tình trạng rối loạn nhịp trở nên nặng (rung nhĩ tái phát) gây hồi hộp. AIT thường có biểu hiện cường giáp nặng nề trên những bệnh nhân trẻ hơn (11, 12).

Siêu âm tuyến giáp rất hữu ích trong tiếp cận phân biệt cơ chế gây AIT, vì giúp đánh giá tuyến giáp lan tỏa hay có nhân, ngoài ra đo CFDS rất hữu hiệu giúp đánh giá tình trạng tăng sinh mạch máu.

- Đo độ tập trung I 131 là một phương tiện hữu ích khác giúp phận biệt giữa 2 típ. Trong AIT típ 2 độ tập trung I 131 rất thấp < 3%, trong khi đó độ tập trung I 131 ở típ 1 chỉ giảm nhẹ, hoặc bình thường hoặc thậm chí hơi tăng(8, 15). Ở thể hỗn hợp thường khó chẩn đoán hơn. Nếu đứng trước một trường hợp bướu giáp lan tỏa hoặc nhân giáp giảm độ tập trung I 131 cũng không giúp phân biệt được AIT do phá hủy mô giáp hay do hỗn hợp.

- Dựa vào một nghiên cứu gần đây(17) xạ hình tuyến giáp bằng Tc99m cũng được khuyến khích làm phương tiện chẩn đoán. Nghiên cứu 20 bệnh nhân AIT, ghi nhận mô giáp tăng bắt xạ lan tỏa, tăng chức năng trong tất cả các trường hợp AIT típ 1, trong khi đó mô giáp bắt xạ không đáng kể hoặc gợi ý một tình trạng phá hủy trong AIT típ 2. Có dấu hiệu tăng khả năng bắt xạ và đào thải nhanh trong thể hỗn hợp, tuy nhiên cần nhiều bẳng chứng hơn để khẳng định kết quả này.

- Các marker sinh hóa như IL-6 (thường tăng trong AIT típ 2) hoặc CRP có vai trò không đáng kể trong chẩn đoán phân biệt giữa các típ AIT. Kháng thể kháng thụ thể TSH (TR-Ab) thường cũng chỉ dương tính trên bệnh nhân Graves tiềm ẩn (1).

 

Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng và sinh bệnh học của AIT típ 1 và típ 2

 

AIT típ 1

AIT típ 2

Bệnh lý tuyến giáp từ trước

Không

Siêu âm tuyến giáp

Lan tỏa hoặc có nhân

Bình thường hoặc lớn nhẹ

Doppler tuyến giáp (CFDS)

Tăng sinh mạch máu

Không tăg sinh mạch máu (CFDS 0)

Độ tập trung I 131

Thấp/bình thuờng/tăng

Thấp/hoặc không

Xạ hình tuyến giáp Tc99m

Tăng bắt

Không bắt xạ

Kháng thể tuyến giáp

Có (thỉnh thoảng)

Không (thường xuyên)

Bệnh sinh

Cường giáp do quá tải iode

Viêm phá hủy tuyến giáp

Tự giới hạn

Không

Có thể

Chọn lựa điều trị

Thionamide (+ KCL04)

Glucocorticoid

Có pha suy giáp theo sau

Không

Có thể

Điều trị tiếp theo cho bệnh lý nên tuyến giáp

Nên

Không

Thể hỗn hợp vẫn còn là giả thuyết chưa đủ bằng chứng, các đặc điểm lâm sàng được cho là trộn lẫn giữa hai típ trên

 

Mặc dù chẩn đoán AIT không khó, việc phân biệt cơ chế sinh bệnh thường găp nhiều khó khăn. Một cuộc khảo sát dựa trên bảng câu hỏi điều tra ở Châu Âu, Bắc Mỹ và Châu Mỹ La Tinh đã báo cáo tỉ lệ chưa chẩn đoán phân biệt AIT là khá cao(3, 4, 5). Tuy nhiên, nhìn chung dựa vào siêu âm Doppler tuyến giáp (đo CDFS) và đo độ tập trung idoe đồng vị phóng xạ sẽ giúp phân biệt trong hầu hết các trường hợp.

 

4. Tiếp cận điều trị

- Nhiễm độc giáp do amiodarone (AIT) thường xảy ra trên những bệnh nhân có sẵn bệnh lý tim mạch do đó  bệnh thường nguy hiểm nếu không được điều trị kịp thời. Vì vậy AIT thường làm tăng tỉ lệ tử vong, đặc biệt ở những bệnh nhân già có suy giảm chức năng thất trái(20). Mục tiêu điều trị nhiễm độc giáp do amiodarone nhằm đưa bệnh nhân về bình giáp càng nhanh càng tốt. Hay nói cách khác, những trường hợp mơ hồ chẩn đoán thường gây trở ngại trong việc tiếp cận điều trị. Nếu thầy thuốc không thể nhanh chóng xác định cơ chế AIT, việc điều trị đồng thời cho cả típ 1 và típ 2 là cần thiết. Tuy nhiên cần cẩn trọng theo dõi các tác dụng phụ do điều trị phối hợp gây nên.

- Điều trị AIT típ 1 tốt nhất dùng kháng giáp tổng hợp, tuy nhiên do tình trạng quá tải iode làm kém đáp ứng với thuốc nên phải dùng liều cao hơn mới đưa nhanh về bình giáp, đồng thời phải dùng kéo dài hơn. Cụ thể Methimazole (thyrozol) 40-60mg/ngày. Liều này được cho là không hợp lý cho những bệnh nhân lớn tuổi và có bệnh lý tim mạch kèm. Do đó, Perchlorate (KCLO4) được dùng kèm với mục tiêu làm tăng tính nhạy cảm của tuyến giáp và tăng khả năng đáp ứng với methimazole. Perchlorate dùng ≤1g/ngày trong 2 đến 6 tuần, có tác dụng làm giảm hấp thu iode vào tuyến giáp(1, 21). Việc kết hợp perchlorate và methimazole phổ biến ở các nước Châu Âu, ở Bắc Mỹ có xu hướng dùng methimazole liều cao kéo dài (5).

- AIT típ 2 do cơ chế viêm phá hủy tuyến giáp, nên phương pháp lý tưởng nhất là dùng steroids uống(5, 6). Tuy nhiên bệnh có xu hướng tự giới hạn. Một số tác giả đề nghị nên tiếp tục dùng amiodarone kèm với steroids (22).  Liều dùng prednisolone 0.5 – 0.7mg/kg/ngày dùng lien tục trong ba tháng(1). Mặc dù đáp ứng với điều trị khó lường, chỉ 50% được chữa khỏi trong vòng 4 tuần, đáp ứng trì hoãn được ghi nhận trong một số trường  hợp. Tuy nhiên, hầu hết đều đạt bình giáp sau 40 ngày, trừ khi bệnh nhân có bướu giáp lớn và mức độ nhiễm độc giáp nặng(23). Thionamide không cò hiệu quả trong AIT típ 2. Một nghiên cứu hồi cứu cohort gần đây cho thấy sau 6 tuần điều trị steroids, hơn 85% bệnh nhân AIT típ 2 dùng thionamide vẫn còn nhiễm độc giáp, so với 24% nếu dùng steroids (24).

- Khó khăn nhất là điều trị AIT thể hỗn hợp, thường phối hợp cả kháng giáp tổng hợp liều cao (± Perchlorate) và glucocorticoid uống(1), do đó làm tăng nguy cơ tác dụng phụ. Tuy nhiên, các tiêu chuẩn chẩn đoán AIT hỗn hợp đến nay vẫn chưa được xác lập đầu đủ. Trong thực tế, nếu gặp trường hợp bệnh nhân nhiễm độc giáp do amiodarone gợi ý típ 1, sau 4 tuần điều trị với methimazole liều cao không đáp ứng, sẽ được cho thêm Perchlorate và hoặc glucorticoids (3, 4, 5). Vì thực sự, những trường hợp viêm phá hủy mô giáp do amiodarone  (AIT típ 1) xảy ra trên bệnh nhân có sẵn bướu giáp rất khó phân biệt với AIT thể hỗn hợp, nên các chuyên gia khuyên nên kết hợp kháng giáp tổng hợp và steroids ngay lúc bắt đều điều trị để nhanh chóng đạt bình giáp(5). Cũng có vài ý kiến khác lo ngại glucocorticoid không dễ sử dụng trên những bệnh nhân tim mạch do tác dụng phụ giữ muối nước, vì vậy trong AIT típ 2 cũng nên bắt đầu dùng methimazole ít nhất một tháng trước khi bắt đầu phối hợp với glucocorticoid. Tuy nhiên, đây là ý kiến thiếu bằng chứng và cũng không phù hợp với hướng dẫn hiện hành. Vì việc kéo dài thời gian đưa bệnh nhân về bình giáp sẽ nguy hiểm cho tim mạch nhiều hơn là tác dụng phụ do steroid mang lại. Mục tiêu điều trị cần đưa bệnh nhân về tình trạng bình giáp nhanh nhất có thể, như thế sẽ tốt hơn cho bệnh lý tim mạch nền của bệnh nhân., nhưng thuốc tỏ ra kém hiệu quả hơn glucocorticoid

 

- Có thể dùng lithium hỗ trợ trong AIT, nhưng thiếu chứng cứ về tính hiệu quả(26). Iopanoic acid trước đây đã từng được đề xuất trong điều trị AIT(27, 28). Thuốc này tỏ ra có hiệu quả trong kiểm soát AIT cho những bệnh nhân chuẩn bị phẫu thuật tuyến giáp, vì nó làm giảm nhanh T3(29).  Xạ trị không giá trị trong điệu trị AIT vì khả năng bắt xạ thấp (tuyến giáp no iode). Một nghiên cứu mở gần đây cho thấy xạ trị có thể tác dụng trong một số ít trường hợp đo độ tập trung I 131 tăng trong AIT típ 1(30, 31).

- Cắt tuyến giáp toàn phần không phải là chọn lựa đầu tiên trong điều trị AIT do có bệnh lý tim mạch nền, nhưng có thể áp dụng trong những trưuờng hợp đề kháng với điều trị nội khoa (29, 33, 34). Để kiểm soát nhiễm độc giáp trứơc phẫu thuật, có thể dùng iopanoic acid 1g/ngày trong 1-3 tuần (kèm với thuốc kháng giáp). Thuốc này giúp giảm nhanh nồng độ T3, trong khi đó nồng độ FT4  không thay đổi. Nguy cơ phẫu thuật sẽ đượcgiảm thiểu hơn nữa nếu chọn phẫu thuật xâm nhập tối thiểu và gây tê tại chỗ (35). Nên duy trì tiếp Iopanoic acid 7-10 ngày sau phẫu thuật nhằm tránh xung T3 tăng lên sau khi ngưng thuốc đột ngột. Hiện tại thuốc này không còn được lưu hành trên thị trường, các chuyên gia đã tích cực trưng ra bằng chứng nhằm khuyến cáo nhà sản xuất cung cấp lại thuốc dành cho những trường hợp AIT nặng, thất bại nội khoa, cần phẫu thuật.

Hình 1. AIT típ 1 thường chọn methimazole (khởi đầu MMI 40–60 mg/ngày tùy mức độ nặng của cường giáp; kèm Perchlorate ≤ 1g/ngày). Kể từ khi bình giáp, tiếp tục methimazole liều thấp hơn; Potassium perchlorate dùng trong vòng 4-6 tuần. AIT típ 2, prednisolone 0.5-0.7mg/kg/ngày, dùng liên tục trong 3 tháng hoặc có thể lâu hơn.

5. Một số tranh luận trong thực hành lâm sàng

A. Có nên ngưng amiodarone khi vừa chẩn đoán AIT? 

Amiodarone có thể tiếp tục hoặc ngưng dựa vào cân nhắc cẩn thận giữa lợi ích và nguy cơ, do đó rất cần sự phối hợp chặc chẽ giữa các bác sĩ tim mạch và nội tiết. Một khảo sát về sự cần thiết phải ngưng amiodarone gần đây dành cho các bác sĩ nội tiết Châu Âu và Bắc Mỹ, trường hợp AIT típ 1 là 90% ở Châu Âu và 79% ở Bắc Mỹ; tỉ lệ này lần lượt là 80% và 66% trong trường hợp AIT típ 2 (5). Một số trường hợp cường giáp nhẹ có thể tự ổn định mà không cần điều trị dù có ngưng hoặc không ngưng amiodarone(8). Trong thời gian này, chúng tôi thường có xu hướng chọn ngưng amiodarone hơn (nếu các bác sĩ tim mạch cân nhắc là có thể), tuy nhiên vẫn chưa có đủ bằng cớ cho chọn lựa này. Nhưng chúng ta đều biết ảnh hưởng của amiodarone lên tuyến giáp vẫn còn duy trì kéo dài vài tháng dù đã ngưng thuốc, do thời gian bán hủy dài(1). Vì vậy việc ngưng thuốc có thể không ảnh hưởng ngay đến đáp ứng điều trị hiện tại của bệnh nhân. Tóm lại, chúng tôi chọn ngưng amiodarone nếu các nhà tim mạch đánh giá là có thể vì không có nguy cơ.

B. Cần làm gì một khi bệnh nhân đạt bình giáp?

Ngay khi đưa về bình giáp, amiodarone đã được ngưng, bài tiết iode niệu trở lại bình thường, chúng ta cần làm gì tiếp theo? Theo vài cuộc khảo sát (3, 4, 5), 75% bác sĩ được hỏi nếu AIT típ 1 có nhiễm độc giáp tái phát đã chọn cắt bán phần tuyến giáp; hầu hết các bác sĩ đều thống nhất nên theo dõi nếu là AIT típ 2, trừ khi có nhiễm độc giáp tái phát.

C. Cần làm gì nếu amiodarone cần cho lại (thậm chí trong trường hợp đã được ngưng)

Hiếm gặp. Nếu là AIT típ 1, 75% ý kiến cho rằng nên cắt bán phần tuyến giáp hoặc xạ trị để phòng ngừa tái phát trước khi bắt đầu lại amiodarone(3, 4, 5). Trong khi đó AIT típ 2 hơn 60% ý kiến nên theo dõi tiếp tục khi dùng lại thuốc.

D. Chuyện gì có thể xảy ra nếu bắt đầu lại amiodarone?

Thiếu các nghiên cứu theo dõi đủ dài để trả lời câu hỏi này. Nhiễm độc giáp có thể tái phát. Tuy nhiên vài nghiên cứu cho thấy tái sử dụng amiodarone hay tiếp tục dư iode có thể gây ra suy giáp(36, 37). Trong trường hợp này, amiodarone cần phải được ngưng để bắt đầu điều trị với hormone giáp thay thế (1).

 

Trở lại trường hợp lâm sàng minh họa

Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chẩn đoán AIT típ 2 do hoàn toàn không tăng sinh mạch máu trong tuyến giáp và độ tập trung I 131 trong 24 giờ rất thấp. Đồng thời không có bằng chứng bệnh tự miễn tuyến giáp. Bệnh nhân được cho ngưng amiodarone và thay thế bằng thuốc chẹn β để kiểm soát nhịp. Đồng thời bắt đầu uống prednisolone 30mg/ngày trong 2 tuần, sau đó được giảm dần liều trong 3 tháng trước khi ngưng hẳn. Nồng độ FT4 trở về bình thường sau 6 tuần và duy trì ổn định suốt sau đó. Sau khi ngưng thuốc, bệnh nhân được theo dõi 2 năm lâm sàng rất tốt, không ghi nhận rung nhĩ bùng phát trở lại.

 

5. Kết luận

Mặc dù cas minh họa khá đơn giản trong chẩn đoán và đáp ứng tốt với điều trị, nhưng thực tế nhiễm độc giáp do amiodarone vẫn còn là một thách thức trong chẩn đoán cũng như điều trị. Việc phân biệt cơ chế bệnh sinh đôi lúc rất khó và thường không chính xác. Khó khăn trong đánh giá ban đầu sẽ gây cản trở cho việc tiếp cận điều trị đúng. Lựa chọn đầu tay trong điều trị AIT vẫn là nội khoa với mục tiêu càng nhanh chóng bình giáp càng tốt. Nếu chẩn đoán AIT típ 1, Methimazole là chọn lựa tốt nhất (có thể thêm Perchlorate). Nếu xác định AIT típ 2, steroids uống là chọn lựa tốt nhất. Tuy nhiên, nếu cần nhanh chóng đưa về bình giáp nhằm giảm thiểu nguy cơ tim mạch do cường giáp nặng chưa được kiểm soát sớm, việc dùng thêm iopanoic acid và sau đó chỉ định phẫu thuật tuyến giáp là chọn lựa điều trị hữu hiệu. Trong khi đó, xạ trị hầu như không có hiệu quả trong điều trị AIT.

BS. TRƯƠNG Dạ UYÊN

Chuyên Khoa Nội Tiết- BV Hoàn Mỹ Sài Gòn lược dịch

Nguồn: Fausto Bogazzi, Luigi Bartalena and Enio Martino.Approach to the Patient with Amiodarone-Induced Thyrotoxicosis, J Clin Endocrinol Metab 95: 2529-2535, June 2010)