Các Thuốc Mới được chính thức công nhận Trong Điều Trị Tăng Áp Động Mạch Phổi

Tăng áp động mạch phổi (TAĐMP) là một nhóm bệnh diễn tiến dần với đặc điểm là sự tăng bất thường áp lực máu trong các động mạch phổi (lên đến 25 mmHg lúc nghỉ và 30 mmHg lúc vận động so với áp lực động mạch phổi bình thường là 15-20 mmHg) biểu hiện bằng triệu chứng khó thở khi gắng sức, hậu quả về sau của bệnh là biến chứng suy tim phải.

Về dịch tễ học, tần suất gặp khoảng 15 trường hợp trên 1 triệu người lớn, tỷ lệ gặp mới trong năm là 2,4 trường hợp trên 1 triệu người lớn, tỷ lệ giới  khoảng 1,7- 1,9 nữ/ 1 nam, tuổi trung bình lúc chẩn đoán là từ  30- 40 tuổi., thời gian từ lúc xuất hiện các triệu chứng ban đầu đến khi được chẩn đoán khoảng 27 tháng, thời gian sống sót trung bình dưới điều trị kinh điển là  2,8 năm.(32) Trong khoảng 10 năm gần đây, đã có những tiến bộ đáng kể trong lĩnh vực điều trị tăng áp động mạch phổi (TAĐMP) cũng như những hiểu biết về cơ chế bệnh và mục tiêu điều trị, cùng với việc ra đời của các thuốc mới có đích tác dụng nhằm vào các rối loạn sinh lý bệnh. Thực tế cho thấy, bất thường chính trong TAĐMP là sự rối loạn lớp nội mạc kèm theo sự giảm sản xuất các chất giãn mạch (Nitơ Oxyde; prostacyline), và sự tăng sản xuất các chất gây co mạch (endotheline-1, thromboxane)(1). Ngoài ra, còn có các vết thương ở thành mạch máu ; sự tăng sinh các sợi cơ trơn và mô liên kết làm dày lên thành mạch máu.

Sự hiểu biết tốt về sinh lý bệnh TAĐMP này đã làm phong phú thêm các cách điều trị TAĐMP, cho phép chuyển dần từ việc dùng thuốc giãn mạch thuần túy sang dùng các thuốc ức chế sự tăng sinh tế bào mạch máu phổi nhằm làm thoái hóa các tổn thương phì đại và tái cấu trúc mới lại mạch máu, góp phần cải thiện chất lượng điều trị.

I. ĐIỀU TRỊ KINH ĐIỂN

- Khi đã xác định được nguyên nhân thì điều trị nguyên nhân là chính (như : điều trị suy tim, điều trị thuyên tắc phổi . . . ).

- Khi chưa tìm được nguyên nhân thì điều trị triệu chứng tùy theo tình trạng bệnh. Có thể dùng phối hợp nhiều biện pháp kinh điển như :

+ Dùng thuốc chống đông máu kéo dài (kháng vitamine K) : làm cải thiện đáng kể tiên lượng của bệnh 3,4.

+ Dùng thuốc lợi tiểu và cho thở oxy trong trường hợp thừa muối, nước hoặc giảm oxy máu nghiêm trọng.

+ Dùng thuốc glycoside trợ tim (chưa chứng minh được hiệu quả).

+ Các thuốc ức chế calcium dùng uống (amlodipine, diltiazem, nifedipine): Sự co thắt mạch có vai trò nhất định nhưng nhỏ trong sinh lý bệnh TAĐMP, khi mà sự tăng sinh mạch máu là chiếm ưu thế2. Tuy nhiên, các nghiên cứu không đối chứng đã cho thấy việc dùng kéo dài các thuốc ức chế calcium, chủ yếu với tác dụng giãn mạch, có thể cải thiện đáng kể sự sống sót ở những bệnh nhân “có đáp ứng” thuốc4. Các bệnh nhân “đáp ứng thuốc” phải được xác định bằng thử nghiệm khả năng phản ứng mạch máu cấp (bằng NO đường hít hoặc prostacyline tiêm IV) được thực hiện khi đánh giá ban đầu bằng cách đặt catheter ở tim phải6. Mới đây, một phân tích hồi cứu trên 557 bệnh nhân liên tục có biểu hiện TAĐMP vô căn đã chứng minh rằng chỉ 6,6% các bệnh nhân này có được hiệu quả thật sự khi điều trị dài ngày bằng thuốc ức chế calcium7. Những bệnh nhân đã trải qua thử nghiệm khả năng phản ứng mạch máu cấp, thật sự đáp ứng với thuốc ức chế calcium về lâu dài gần như bình thường về huyết động kèm theo sự giảm áp động mạch phổi trung bình từ 40 mmHg và lưu lượng máu bình thường hoặc tăng7.

II. CÁC ĐIỀU TRỊ MỚI ĐƯỢC CHÍNH THỨC CÔNG NHÂN HIỆN NAY

Bảng 1

 

Sơ đồ các con đường tác dụng trong điều trị tăng áp động mạch phổi

1.  PROSTACYLCLINE  DÙNG ĐƯỜNG TĨNH MẠCH LIÊN TỤC: biệt dược FLOLANR, hãng bào chế : Glaxo SmithKline

Ở các bệnh nhân nặng nhất, theo phân loại chức năng nhóm III hoặc IV của NYHA, không có khả năng phản ứng mạch máu cấp hoặc thất bại trong điều trị bằng thuốc giãn mạch dùng uống, việc điều trị bằng cách tiêm tĩnh mạch liên tục prostacycline (hoạt chất epoprostenol, biệt dược FlolanR ) cho phép cải thiện đáng kể các khả năng hoạt động khi gắng sức, chất lượng cuộc sống, huyết động và nhất là sự sống sót8,10. Đồng thời tiên lượng TAĐMP nặng đã được cải thiện đáng kể nhờ vào epoprostenol với tỷ lệ sống sót 1 năm là 85%, 2 năm là 70%, 3 năm là 63% và 5 năm là 55%, cao hơn nhiều so với tỷ lệ sống sót ở nhóm bệnh nhân trước đây có cùng độ nặng. Tuy nhiên, nếu như đây là một thuốc điều trị rất hiệu quả thì bắt buộc phải có có trách nhiệm khi lựa chọn nó và tác dụng phụ là thường gặp (tiêu chảy, đau đầu, cơn bốc hỏa, đau hai bên quai hàm, v.v…)8,10. Hơn nữa, các nguy cơ nhiễm trùng liên quan đến hệ thống tiêm thuốc (catheter trung tâm cố định) là không nhỏ (0,25 nhiễm trùng/bệnh nhân/năm) và giá thành điều trị rất cao (150 000 đến 300 000 euros/bệnh nhân/năm).

2. Các chất đồng đẳng bền vững của prostacycline : Sau nhiều năm, các nổ lực nghiên cứu đã dựa trên các đường dùng đơn giản hơn cho các dẫn xuất của prostacycline và trên các chất thay thế cho prostacycline như các chất đối kháng thụ thể endotheline (bosentan) hoặc các chất ức chế phosphodiesterase (sildenafil), có tác dụng bằng đường uống. Trên 1500 bệnh nhân đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm điều trị có đối chứng so với giả dược (bảng 2).
Bảng 2 : Những thử nghiệm chính có đối chứng trong tăng áp động mạch phối

Thuốc	Đường dùng	Thời gian (tháng)	Chỉ định	Nhóm NYHA	Số bệnh nhân	Tiêu chẩn đánh giá
Treprostinil(UT-15)	Tiêm dưới da liên tục	3	TAĐMP vô căn; TAĐMP kèm viêm mô liên kết; TAĐMP kèm bệnh tim bẩm sinh	II-III-IV	470	Test đi bộ/ 6 phút; huyết động
Bosentan(NC pilote)	Uống	3	TAĐMP vô căn; TAĐMP kèm viêm mô liên kết	III	32	Test đi bộ/ 6 phút; huyết động
Bosentan(Breath-1)	Uống	4	TAĐMP vô căn; TAĐMP kèm viêm mô liên kết	III-IV	219	Test đi bộ/ 6 phút; siêu âm tim
Beraprost(Alphabet)	Uống	3	TAĐMP	II-III	130	Test đi bộ/ 6 phút; huyết động
Illoprost(AIR)	Hít	3	TAĐMP vô căn; TAĐMP kèm viêm mô liên kết; TAĐMP do xơ vữa gây thuyên tắc mãn tính	III-IV	203	Test đi bộ/ 6 phút; huyết động; nhóm NYHA
Ambrisentan(ARIES-1; ARIES-2)	Uống	3	TAĐMP	II- III	202192	Test đi bộ/ 6 phút; chỉ số khó thở; nhóm NYHA
Sitaxsentan(TRIDE-1;TRIDE-2)	Uống	36	TAĐMP vô căn; TAĐMP kèm viêm mô liên kết	III-IV	247246	Test đi bộ/ 6 phút; huyết động; nhóm NYHA
Sildenafil(SUPER-1)	Uống	3	TAĐMP	II-III	276	Test đi bộ/ 6 phút; huyết động; nhóm NYHA

2.1.  Treprotinil đường tiêm dưới da liên tục: Treprostinil có các đặc điểm dược lý và các tác dụng trên huyết động có thể so sánh với epoprostenol, nhưng thời gian bán hủy dài hơn cho phép thuốc được dùng dưới da liên tục qua một dụng cụ bơm truyền rất nhỏ. Trong một nghiên cứu đa trung tâm quốc tế, treprostinil đã được so sánh với giả dược ở 470 bệnh nhân bị TAĐMP nặng (bảng 2)11. Sau 12 tuần, thử nghiệm đi bộ trong 6 phút đã cho thấy có sự cải thiện sau điều trị (+ 16 mét) trong khi không có sự cải thiện nào ở nhóm dùng giả dược. Sự cải thiện này thể hiện nhiều hơn ở các bệnh nhân dùng liều cao hơn (mối liên hệ liều-tác dụng). Song song với việc cải thiện chức năng, người ta ghi nhận có sự cải thiện các chỉ số khó thở và các triệu chứng của TAĐMP, đồng thời sự cải thiện về huyết động tương đối đáng kể. Không có sự khác biệt nào về thời gian sống sót vì thử nghiệm này được thực hiện trong thời gian ngắn hạn. Các tác dụng phụ chủ yếu là đau và phản ứng viêm ở vị trí tiêm dưới da, gặp ở 85% bệnh nhân dùng treprostinil và trong số đó có 8% phải ngừng điều trị. Nhờ vào nghiên cứu này mà thuốc này đã được nhận giấy phép lưu hành tại Mỹ, dưới tên biệt dược REMODULINR.

2.2. Beraprost dùng đường uống: Beraprost được dùng từ nhiều năm nay ở Nhật và Hàn Quốc, nơi thuốc đã được chứng minh hiệu quả trong điều trị TAĐMP. Nhiều nghiên cứu ngắn hạn và một nghiên cứu hồi cứu với kết quả khả quan đã dẫn đến việc thực hiện một nghiên cứu đa trung tâm tại Châu Âu (nghiên cứu ALPHABET) đánh giá tính hiệu quả của beraprost ở 130 bệnh nhân bị TAĐMP nặng (bảng 2). Beraprost được dùng ở liều trung bình 80 mcg, bốn lần trong ngày trong 12 tuần đã cho cải thiện đáng kể về khoảng cách đi được ở TM6 (+ 25 m so với nhóm giả dược) đồng thời với sự cải thiện đáng kể về trị số khó thở Borg. Tuy nhiên cũng ghi nhận những khác biệt lớn giữa TAĐMP vô căn (cải thiện rõ rệt hơn : +46 m) và TAĐMP có kèm yếu tố nguy cơ (không có cải thiện). Hơn nữa, nghiên cứu đã không thể chứng minh được sự cải thiện về huyết động và việc ảnh hưởng đến sự sống sót vì đây là nghiên cứu ngắn hạn. Các tác dụng phụ khi dùng beraprost là thường gặp, chủ yếu liên quan đến sự giãn mạch toàn thân (đau đầu, cơn bốc hỏa, đau các chi dưới, rối loạn nhu động ruột,v.v…). Hơn nữa, các hiện tượng dung nạp có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của beraprost về lâu dài. Đồng thời khi thực hiện nghiên cứu thứ hai so với giả dược, tính hiệu quả của beraprost trong thời gian ngắn hạn đã được khẳng định ở các bệnh nhân bị TAĐMP theo phân loại chức năng nhóm II hoặc III, nhưng lợi ích thu được sau 3 – 6 tháng điều trị đã mất đi sau 9-12 tháng. Do các kết quả này còn đang tranh cãi, thuốc này đã không được chấp thuận lưu hành trên thị trường thuốc Châu Âu và Bắc Mỹ.

2.3. Thuốc dạng khí dung iloprost  (VENTAVISR): Nhiều nghiên cứu không đối chứng đã đề nghị dùng iloprost đường hít để cho tác dụng giãn mạch chọn lọc ở phổi, cũng như cải thiện về huyết động và khả năng hoạt động khi gắng sức ở bệnh nhân bị TAĐMP nặng.14 Trong một thử nghiệm mù đôi đối chứng với giả dược; tác giả Olschewski và cs15 đã đánh giá các tác dụng từ 6-9 lần hít mỗi ngày liều 2,5 hoặc 5 mcg iloprost trong vòng 12 tuần ở 203 bệnh nhân bị TAĐMP nặng (bảng 2). Sau 12 tuần, nhóm nghiên cứu đã ghi nhận một cải thiện đáng kể về nhóm phân loại chức năng NYHA, về chỉ số khó thở, về chất lượng sống và về thử nghiệm đi bộ trong 6 phút ở bệnh nhân dùng thuốc iloprost, với sự khác biệt 36,4 m so với nhóm dùng giả dược. Ngược lại, việc cải thiện các thông số huyết động chỉ rất khiêm tốn, và không có chứng minh nào về việc kéo dài thời gian sống sót. Vấn đề chính của việc điều trị bằng iloprost là thực tế đường dùng thuốc có nhiều trở ngại lớn cho bệnh nhân, vì với loại khí dung trong nghiên cứu này, cần phải có 30 phút để chuẩn bị thuốc, hít thuốc và rửa dụng cụ, và cứ mỗi 2 đến 3 giờ lại lập lại các động tác trên. Iloprost được chính thức lưu hành trên thị trường năm 2003, biệt dược là VENTAVISR.

3. Các chất đối kháng thụ thể endotheline (A.R.E)

3.1. Chất đối kháng không chọn lọc trên cả hai thụ thế A và B  của endotheline-1: Bosentan (TRACLEERR), dùng uống. Endotheline-1 (ET-1) đóng vai trò quan trọng trong cơ chế sinh bệnh của TAĐMP : đó là một chất gây co mạch mạnh, và là một yếu tố thuận lợi cho sự tăng sinh các tế bào cơ trơn, góp phần làm tăng trương lực mạch máu phổi và làm phì đại các thành động mạch phổi. Ở các bệnh nhân bị TAĐMP, đều thấy có tỷ lệ ET-1 tăng cao trong huyết thanh, các tỷ lệ này tỷ lệ nghịch với tiên lượng bệnh (càng cao tiên lượng càng xấu). Hơn nữa, các nồng độ lớn của ET-1 đã được chứng minh có trong mô phổi của bệnh nhân. Thuốc bosentan là một chất đối kháng với các thụ thế A và B của ET-1, có đặc điểm giãn mạch và chống tăng sinh, và được dùng bằng đường uống.

Trong một nghiên cứu pilote gồm 32 bệnh nhân bị TAĐMP vô căn nhóm III theo NYHA, có sự cải thiện 70 m ở TM6, cũng như có cải thiện về huyết động đáng kể ở các bệnh nhân dùng thuốc bosentan16. Các kết quả khích lệ này đã được khẳng định trong nghiên cứu đa trung tâm ở 213 bệnh nhân có TAĐMP vô căn hoặc có kèm với viêm mô liên kết (bảng 1)17. Sau tuần thứ 16 dùng thuốc, các bệnh nhân có dùng bosentan đều được cải thiện đáng kể về hoạt động (cải thiện thử nghiệm đi bộ trong 6 phút được 44 m). Hơn nữa ở bệnh nhân dùng giả dược, người ta ghi nhận có một số lớn diễn biến tệ về lâm sàng (tử vong, cấy ghép, nặng thêm TAĐMP, phải dùng thêm epoprostenol). Các tác dụng về lâu dài còn chưa rõ, nhưng người ta có thể lưu ý về các tác dụng phụ của bosentan, được ghi nhận ở nghiên cứu đầu tiên mù đôi, vẫn còn duy trì ở phần lớn bệnh nhân trong thời gian 1 năm sau đó18. Hơn nữa, gần đây người ta đã chứng minh điều trị bằng bosentan cải thiện đáng kể sự sống của bệnh nhân so với sự sống lý thuyết (phương trình Alonzo)5,19 Sự dung nạp lâm sàng của bosentan nói chung là tuyệt vời (các tác dụng phụ liên quan đến tác dụng giãn mạch toàn thân là rất nhỏ và hiếm gặp), một bất lợi chính của thuốc này là nguy cơ hoại tử tế bào gan : tăng transaminases cao hơn đến 3 lần giới hạn trên đã gặp ở 5% ca khi bosentan được dùng ở liều khuyến cáo (125 mg x 2 lần/ngày). Sự hoại tử tế bào gan này thường là tạm thời nhưng cần phải điều chỉnh liều, thậm chí phải ngừng điều trị. Tuy cho đến nay, chưa có bất kỳ trường hợp viêm gan mãn tính hoặc cấp tính nào được báo cáo, nhưng vẫn bắt buộc phải theo dõi định kỳ hàng tháng men gan. Bosentan là chất gây cảm ứng men, nên hoạt tính của thuốc estrogen và progesterone có thể bị giảm vì vậy trong thời gian dùng thuốc bosentan nên áp dụng biện pháp tránh thai cơ học. Bosentan được lưu hành trên thị trường Châu Âu và Châu Mỹ kể từ năm 2002 dưới tên biệt dược TRACLEERR. Chỉ định của thuốc rộng rãi ở Mỹ, còn ở Châu Âu thuốc này được giới hạn ở chỉ định TAĐMP vô căn và có kèm với xơ vữa biểu bì, nhóm III NYHA.

3.2. Chất đối kháng chọn lọc trên thụ thể A của endotheline-1(29,30,31) : Ambrisentan và Sitaxsentan.
Ambrisentan và sitaxsentan  là các thuốc được dùng trong điều trị tăng áp động mạch phổi theo cơ chế đối kháng chọn lọc trên thụ thể type A (ETA) của endotheline-1. Ở các thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, có đối chứng với giả dược trong 12 – 18 tuần (bảng 2) ở các bệnh nhân TAĐMP các thuốc này đã thể hiện hiệu quả cải thiện ở thử nghiệm đi bộ trong 6 phút, chỉ số khó thở Borg và nhóm phân loại chức năng NYHA. Ambrisentan được FDA chính thức công nhận lưu hành tại Mỹ vào ngày 15/6/2007 (biệt dược LETAIRISR) và sau đó được Cơ quan thuốc Châu Âu (EMEA) cho phép lưu hành tại Châu Âu vào tháng 04/2008 (biệt dược VOLIBRISR).

Sitaxsentan, biệt dược THELINR được chính thức công nhận tại Châu Âu vào ngày 10/8/2006, sau đó tại các nước Canada, Úc (07/3/2007) và Đức, Áo, Hà Lan, Anh, Pháp, Taya Ban Nha, Ý (02/2008). Hiện nay, thuốc đang trải qua một thử nghiệm lâm sàng 3 giai đoạn SR-PAAS tại Mỹ, dự kiến sẽ hoàn thành vào 2 mốc thời gian : 06/2010 và 01/2014. Endotheline-1 có 2 type thụ thế, thụ thể type A hiện diện ở thành mạch máu và thụ thể type B (ETB) có ở lớp nội mô. Khi endothelin-1 kết gắn với thụ A sẽ gây tác dụng co thắt mạch máu, làm tăng áp lực động mạch phổi, ngược lại  khi ET-1 gắn kết vào thụ thể type B ở nội mô sẽ kích thích sản sinh chất NO và prostacyline gây giãn mạch. Sự hiện diện của 2 type thụ thể A và B có vai trò giữ cân bằng  áp lực mạch máu phổi. Việc ức chế chọn lọc trên thụ thể type A của ET-1 dẫn đến tác dụng giãn mạch và ức chế tăng sinh mạch máu phổi.Ưu điểm của ambrisentan và sitaxsentan là chỉ uống mỗi ngày 1 lần (trong khi bosentan phải dùng 2 lần trong ngày) và tác dụng độc hại trên gan kém hơn bosentan. Tuy nhiên, về phần hiệu quả điều trị thì chưa thể hiện rõ tính nổi trội so với bosentan.

4. Các chất ức chế phosphodiesterase: Nhiều thử nghiệm đã được thực hiện để chứng minh lợi ích của các chất ức chế men phosphodiesterase-

5. Ở các bệnh nhân bị TAĐMP nặng. Tại cơ trơn mạch máu phối, nitơ oxyde được sản sinh sẽ gắn kết vào thụ thể của enzyme guanyl cyclase, làm tăng nồng độ chất guanosine monophosphate vòng (cGMP) và gây tác dụng giãn mạch . Tuy nhiên, cGMP  nhanh chóng bị phân hủy bởi các men phosphodiesterase type 5 (PDE-5) được hiện diện nhiều ở cơ trơn mạch máu phổi, làm mất tác dụng gây giãn mạch. Cơ chế tác dụng của sildenafil và tadalafil là ức chế men phosphodiesterase-5 (PDE-5) (do sildenafil và tadalafil có cấu trúc tương tự cGMP và có ái lực cao với PDE-5 nên chúng gắn kết cạnh tranh với PDE-5) làm mất tác dụng phân hủy cGMP của PDE-5,  làm tăng nồng độ cGMP ở cơ trơn mạch máu phổi và gây giãn mạch.

Có hai chất thuộc nhóm ức chế phosphodiesterase-5 (IPDE-5) đã được FDA và EMEA chính thức công nhận dùng trong điều trị TAĐMP nhóm II-III là :

- Sildenafil, biệt dược REVATIOR, dạng viên nén bao phim 20 mg, chính thức được cho phép dùng điều trị TAĐMP vào tháng 06/2005, và dạng tiêm tĩnh mạch ống 20 mg được công nhận vào tháng 11/2009 . Liều dùng trong TAĐMP là 20 mg/lần, ngày dùng 3 lần (không có sự khác biệt về tác dụng khi dùng liều 20 mg – 40 mg hoặc 80 mg).

- Tadalafil, biệt dược CIALISR, dạng viên, được FDA chính thức công nhận dùng trong điều trị TAĐMP vào tháng 5/2009 (nhưng chưa được công nhận ở thị trường Châu Âu, Mexico, Canada và Nhật). Tadalafil có ưu điểm là thời gian bán hủy dài hơn (17,5 giờ) so với sildenafil (4-5 giờ), nên thuốc chỉ dùng một lần trong ngày. Liều dùng trong điều trị TAĐMP là 40 mg một ngày.

Kết luận, liên quan đến các điều trị mới, có 3 điểm cần ghi nhớ như sau

1. Tính hiệu quả của chúng chỉ được đánh giá ở thời hạn sử dụng trung bình (3-4 tháng), các dữ liệu về lâu dài là cần thiết để xác định hiệu quả của thuốc trên việc kéo dài sự sống;
2. Các phân tử mới này tác dụng trên cơ chế sinh lý bệnh khác nhau, vì thế nhất định phải có một tác dụng cộng lực khi dùng phối hợp để tăng hiệu quả của chúng. Hiện nay người ta đang thực hiện các thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng phối hợp 2 nhóm thuốc để điều trị TAĐMP như : thử nghiệm BREATH-2 : epoprostenol (IV) + bosentan (uống), thử nghiệm STEP: bosentan (uống) + Iloprost (hít), thử nghiệm PACES-1  epoprostenol (IV) + sildenafil (uống) ; thử nghiệm PHIRST : Bosentan (uống) + tadalafil (uống) ; thử nghiệm TRIUMPH : Bosentan (uống) hoặc Sildenafil (uống) + treprostinil (hít). Các kết quả ban đầu của một số thử nghiệm cũng rất khả quan.
3. Cuối cùng, sẽ là quan trọng để đánh giá tính hiệu quả của các thuốc mới này ở các giai đoạn sớm hơn nhiều của bệnh, các giai đoạn khi các tổn thương ở mô còn có thể tái hồi phục. Vì vậy cần quan tâm đến việc phát hiện và chẩn đoán sớm bệnh.

Bảng 3 : CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ TĂNG ÁP ĐỘNG MẠCH PHỔI

(4th PH WORLD SYMPOSIUM- DANA POINT, CA, FEBRUARY 2008)

Bảng 4 :  TÓM TẮT ĐẶC ĐIỂM CỦA CÁC THUỐC CHÍNH ĐIỀU TRỊ TĂNG ÁP ĐỘNG MẠCH PHỔI  DÙNG Ở TRẺ NHỎ.

Thuốc	Liều khởi đầu (đường dùng)	Hướng dẫn điều trị	Chống chỉ định chính	Tác dụng bất lợi chủ yếu
Diltiazem(TildiemR)	1-2 mg/kg/ngày (uống)	Tăng liều dần cho đến 6 mg/kg/ngày	Suy tim phải	Nôn, đau đầu, đỏ mặt, tụt huyết áp, chóng mặt
Epoprostenol(FlolanR)	2-4 mg/kg/phút (truyền tĩnh mạch)	Tăng từ 1-3 ng/kg/phút cứ mỗi 2-4 tuần. Không ngừng đột ngột (phản ứng bật lại TAĐMP).	Suy tim sung huyết. Bệnh tắt nghẽn tĩnh mạch.	Đau quai hàm, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đỏ mặt, chóng mặt, nhạy cảm với ánh sáng.
Iloprost(VentavisR)	0,5-2 ng/kg/phút (truyền tĩnh mạch) 2,5ng/kg/phútx5-10 phút/lần x 6-9 lần/ngày (phun khí dung)	Truyền tĩnh mạch trong 6 giờ, 1 lần/ngày. Pha loãng thuốc, phun khí dung bằng dụng cụ phun sóng siêu âm hoặc phun qua máy thở, 6-9 lần/ngày.	Các chứng bệnh có nguy cơ chảy máu có thể bị nặng thêm do iloprost (loét dạ dày-tá tràng đang tiến triển, tăng áp lực nội sọ, chấn thương),  rối loạn mạch vành nặng, đau ngực không ổn định, tiền sử nhồi máu cơ tim, suy tim, loạn nhịp, quá mẫn, mang thai, cho con bú.	Nóng mặt, đau đầu, nổi đỏ và đau ở chỗ tiêm, liệt nửa người, ngủ gà, sốt run, tim đập nhanh, tụt hoặc tăng huyết áp, loạn nhịp, cảm giác mệt lả, nóng, yếu người, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, co rút vùng bụng, vả mồ hôi. Phản ứng dị ứng, đau khớp, khó thở và hen.
Treprostinol(RemodulinR)	Lưu lượng truyền : 1,25 mg/kg/phút	Tăng dần dưới sự theo dõi của bác sĩ, theo từng bậc 1,25 ng/kg/phút. Nếu liều khởi đầu này dung nạp kém, thì giảm xuống đến 0,625 ng/kg/phút	Quá mẫn, TAĐMP có kèm với bệnh tắt nghẽn tĩnh mạch. Suy tim sung huyết, suy gan nặng, chảy máu nội sọ, vừa mới chấn thương, bất thường van tim bẩm sinh hoặc mắc phải, bệnh tim thiếu máu cục bộ nặng hoặc đau thắt ngực không ổn định, vừa mới nhồi máu cơ tim, suy tim mất bù, loạn nhịp nặng.	Tiêu chảy, đau đầu, buồn nôn, đau quai hàm, mẫn đỏ, phù 2 chi dưới, đau và phản ứng tại chỗ nơi tiêm.
Bosentan(TracleerR)	10-20 kg : 31,25 mg/ngày (uống)20-40 kg: 62,5 mg (uống)>40 kg: 125 mg/ngày (uống)	Tăng gấp đôi liều sau một tháng (2 liều/ngày)	Suy tim, mang thai, đang dùng thuốc ciclosporine.	Đau đầu, cơn bốc hỏa, rối loạn chức năng (xét nghiệm hàng tháng), phù 2 chi dưới, thiếu máu.
Sildenafil(RevatioR)	0,3-1,5 mg/kg/lần (uống) x 3-4 lần/ngày	Duy trì liều khởi đầu hoặc tăng đến 1,5 mg/kg/lần.	Mang thai, dang dùng thuốc dẫn xuất nitrates.	Đỏ mặt, đau đầu, tụt huyết áp, rối loạn tiêu hóa, rối loạn thị lực, cương cứng kéo dài.
Nitơ oxyde (NO)	2-20 ppm (hít)	Điều chỉnh cho đến liều xác định tùy theo trạng thái lâm sàng của bệnh nhân	Thiếu men G6PD, có chứng cứ một kênh động mạch trái-phải bẩm sinh, bệnh về huyết cầu tố, hội chứng chảy máu	Methemoglobine máu phụ thuộc vào liều nặng thêm trong trường hợp G6PD và ở trẻ sinh non, tăng thời gian chảy máu, nguy cơ tổn thương tại chỗ ở niêm mạc hô hấp.

DS. NGUYỄN THỊ THU BA – Trưởng khoa Dược Tập đoàn Y khoa Hoàn Mỹ

Tài liệu tham khảo:

1. Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. Treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2004 (in press).
2 .Rubin LJ. Therapy of pulmonary hypertension : The evolution from vasodilators to antiproliferative agents. Am J Respir Crit Care Med 2002 ; 166 : 1309-10.
3. Fuster V, Steele PM, Edwards WD, Gersh BJ, McGoon MD, Frye RL. Primary pulmonary hypertension : Natural history and the importance of thrombosis. Circulation 1984 ; 70 : 580-7.
4. Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992 ; 327 : 76-81.
5. D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective study. Ann Intern Med 1991 ; 115 : 343-9.
6.  Sitbon O, Humbert M, Jagot JL, et al. Inhaled nitric oxide as a screening agent for safely identifying responders to oral calcium-channel blockers in primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 1998 ; 12 : 265-70.
7. Sitbon O, Humbert M, Ioos V, et al. Who benefits from long-term calcium-channel blocker (CCB) therapy in primary pulmonary hypertension (PPH) ? Am J Respir Crit Care Med 2003 ; 167 : A440 (Abstract).
8. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996 ; 334 : 296-302.
9. Sitbon O, Humbert M, Nunes H, et al. Long-term intravenous epoprostenol infusion in primary pulmonary hypertension. Prognostic factors and survival. J Am Coll Cardiol 2002 ; 40 : 780-8.
10. McLaughlin VV, Shillington A, Rich S. Survival in primary pulmonary hypertension : The impact of epoprostenol therapy. Circulation 2002 ; 106 : 1477-82.
11. Simonneau G, Barst RJ, Galie N, et al. Continuous Subcutaneous Infusion of Treprostinil, a Prostacyclin Analogue, in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002 ; 165 : 800-4.
12. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al. Effects of beraprost sodium, an oral prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension : A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2002 ; 39 : 1496-502.
13. Barst RJ, McGoon M, McLaughlin V, et al. Beraprost Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. J Am Coll Cardiol 2003 ; 41 : 2119-25.
14. Hoeper MM, Schwarze M, Ehlerding S, et al. Long-term treatment of pulmonary hypertension with aerolized iloprost, a prostacyclin analogue. N Engl J Med 2000 ; 342 : 1866-70.
15. Olschewski H, Simonneau G, Galie N, et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002 ; 347 : 322-9.
16. Channick RN, Simonneau G, Sitbon O, et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension : A randomised placebo-controlled study. Lancet 2001 ; 358 : 1119-23.
17. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002 ; 346 : 896-903.
18. Sitbon O, Badesch DB, Channick RN, et al. Effects of the Dual Endothelin Receptor Antagonist Bosentan in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension : A One Year Follow-up Study. Chest 2003 ; 124 : 247-54.
19. McLaughlin V, Sitbon O, Rubin L, et al. The Effect of First-Line Bosentan on Survival of Patients with Primary Pulmonary Hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2003 ; 167 : A442 (abstract).
20. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, et al. Combination therapy with oral sildenafil and inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. Ann Intern Med 2002 ; 136 : 515     
21. O. Sitbon, X. Jais, M. Humbert, V. Ioos, A.A. Hamid, G. Simonneau- Nouveaux traitements de l’hypertension artérielles pulmonaire. Revue Médicale Suisse, N. 2475, Sujet : Pneumologie
22. Matthias Goenflo, Matthias Nelle, Ph. A. Schnabel, Micheal V. Ullmann. Department of Paediatric Cardiology, Neonatology, Pathology, Cardiac Surgery, University Medical Centre, Heidelberg, Germany.  Pulmonary hypertension in infancy and childhood. Cardiol Young 2003;13: 219-227.
23. Erika Berman Rosenzweig, MD; Diane Kerstein, MD; Robyn J Barst, MD. Long-Term Prostacycline for Pulmonary Hypertension With Associated Congenital Heart Defects. Circulation, 1999;99:1858-1865 (April 13,1999).
24. John Berger, MD. Pulmonary Hypertension in Congenital Heart Disease. Medscape Cardiology, 2007. Posted February 13- 2007
25. Olgu Hallioglu, MD; Embiya Dilber, MD; Alpay Celiker, MD. Comparison of Acute Hemodynamic Effects of Aerosolized and Intravenous Iloprost in Secondary Pulmonary Hypertension in Children With Congenital Heart Disease.The American Journal of Cardiology Vol. 92:1007-1009 October 15, 2003
26. Peter C. Rimensberger, MD; Isabelle Spahr-Schopfer, MD; Michel Berner, MD; Edgar Jacggi, MD; Afksendiyos Kalangos, PhD, MD; Beat Friedhi, MD; Maurice Beghetti, MD. Inhaled Nitric Oxide Versus Aerosolized Iloprost in Secondary Pulmonary Hypertension in Children With Congenital Heart Disease. Circulation, 2001; 103:544-548)
27. European Medicines Agency- Rapport Européen Public d’évaluation (EPAR) : VENTAVIS- 2008
28. European Medicines Agency- Rapport Européen Public d’évaluation (EPAR) : TRACLEER- 2009
29. Valter H, Seifert V (2006)- Ambrisentan, a non-peptide endotheline receptor antogonist. Cardiovasc. Drug Rev. 24(1) :63-76.
30. Oudiz R.J, Galie N, Olschewski H, et al.- Long-term ambrisentan therapy for treatment of pulmonary arterial hypertension. J. Am Coll Cardiol 2009; 54:1971-1981
32. Mucke HAM: Sitaxentan for the Oral Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension: Benefits from Endothelin Receptor Subtype Selectivity? Clinical Medicine: Therapeutics 2009:1 111–121.
32. Humbert M et al- Ame J Respir. Crit Care Med 2006.